火石发布| 自身免疫疾病IL-17时代，恒瑞率先布局
发布时间： 2017-01-13 13:58:31 点击量：
白细胞介素-17（IL-17）家族细胞因子被发现与炎症的发生有着密切的联系，是目前自身免疫类疾病治疗的热门靶点，通过促进释放前沿性细胞因子放大炎症反应。以IL-17为首的相关促炎因子逐渐成为药学、免疫学研究的热点。本文详述了几大靶向作用于IL-17A细胞因子的在研及上市药物。
文|木易
自1993年首次发现IL-17A以来，现已有6个IL-17家族细胞因子被发现，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。曾发表在《Nature》中的一项研究报告指出，IL-17失调与急性炎症反应相关，造成银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病。
银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病，多发于青壮年，全球患病人数大约1.25亿。斑块银屑病是最常见的类型，占银屑病患者的80%~90％。大约80％的患者是轻度至中度银屑病，20％属于中度至重度。银屑病关节炎与银屑病密切相关，患者的关节受到疾病侵袭，约40%的患者会发展成生理疾病或永久性关节损害，因此对疾病进行早期干预至关重要。
表1. 目前用于治疗银屑病的药物一览
来源：HSMAP靶点追踪系统
银屑病极易复发且几乎无法痊愈，现有药物大多只能改善疾病症状。此前，银屑病治疗药物市场几乎被TNF-α抑制剂“垄断”， Enbrel（通用名：etanercept）和Humira（通用名：Adalimumab）是两大标志性畅销药物，但有近40%的银屑病患者对其无反应或治疗不足。
随着自身免疫疾病市场药物需求的增长，IL-17类抑制剂药物备受药学、免疫学等领域的期待，全球多家药企纷纷布局，相关药物研发陆续进入临床试验阶段，目前为止已有两款药物进入市场，IL-17抑制剂成功打破TNF-α抑制剂的市场“垄断”，为临床医生提供新的药物治疗方案。
表2. 靶向于IL-17的在研药物临床试验情况一览
来源：HSMAP靶点追踪系统
江苏恒瑞——赢在起跑线上
新华社2016年10月曾报道，据中国流行病学调查显示，我国银屑病患病人数已达650万，且呈现不断上升的趋势，而多数患者会同时罹患焦虑和抑郁，严重影响生活质量。
目前，江苏恒瑞是国内唯一已明确布局IL-17单抗药物研发的药企。其自主研发的人源化单克隆抗体SHR-1314注射液，特异性结合IL-17A，阻断信号传导通路，现已获得CFDA核准的临床批件开展1期临床试验。
来源：CFDA
该项研究以健康成年人为研究对象，随机、双盲、平行分组设计试验，通过SHR-1314注射液单次皮下注射给药，对人体安全性、耐受性及药代动力学和免疫原性进行研究，以确定其临床使用的安全剂量范围，以给药70天后各种不良事件发生率为主要终点指标。试验组和对照组的用法设计如图所示。
来源：CFDA
试验方案已于2016年8月31日获得四川大学华西医院临床试验伦理分委会审查通过，计划招募试验者52人，第一例受试者于2016年10月入组。目前该试验仍处于招募状态。
Cosentyx——接连拿下欧美日3大市场
作为全球首个IL-17抑制剂，Cosentyx的上市具有里程碑意义，打破了治疗银屑病的生物制剂只能作为二线系统性疗法的瓶颈，使临床医生能够使用Cosentyx取代其他具有显著副作用的一线系统疗法，用于银屑病患者的一线治疗。2015年全球销量达2.61 亿美元。
表3. Cosentyx药物基本信息
来源：HSMAP靶点追踪系统
Secukinumab是全人源单克隆抗体，选择性与IL-17A结合并中和IL-17A，抑制其促炎性作用。从10项超过3990例，中至重度斑块状银屑病患者参与的2期和3期临床研究的疗效和安全性结果显示，Secukinumab可使大部分患者的皮损完全或接近消失，且安全性良好。4项关键的3期研究分别为：ERASURE、FIXTURE、FEATURE和JUNCTURE。
在1306例患者的FIXTURE临床试验中，Cosentyx与Enbrel（通用名：Etanercept）进行了对比，结果显示经过12周治疗后，Cosentyx的所有检测指标均达预期目标，且在两项关键指标IGA mod 2011（研究者全球评估）和PASI 75（银屑病面积和严重程度指数75）明显优于Enbrel。自1998年上市以来，Enbrel在银屑病治疗中占据大量市场份额，2015年全球销售额达86.97亿美元。
FIXTURE临床试验结果分析
但事实上与TNF-α抑制剂Enbrel相比，强生推出的Stelara作为治疗银屑病的抗IL-12及IL-23药物，于2009年上市，才是Secukinumab真正需面对的最直接的竞争对手。此前，诺华曾在2016年美国皮肤学会年会宣布，CLEAR研究结果显示Cosentyx优于Stelara。
此外，礼来推出的同靶点新药ixekizumab也于2016年获FDA批准进入市场参与竞争。
Taltz——又一抢占市场份额的IL-17抑制剂
Taltz是靶向促炎性细胞因子IL-17A的单克隆抗体，可以抑制与斑块状银屑病发生有关的炎症反应。其活性成分ixekizumab与引起炎症的IL-17A黏合，但不与细胞因子IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E或IL-17F结合，具有很高的亲和力与特异性。
表4. Taltz药物基本信息
来源：HSMAP靶点追踪系统
FDA批准该药用于系统治疗（systemic therapy，即全身疗治）或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者，与Cosentyx一样以静脉注射的方式给药，FDA药品评价与研究中心的Julie Beitz博士曾公开表示：“Taltz的获批为帮助患者减轻由斑块状银屑病引起的皮肤炎症和不适提供了另一种重要的治疗选择。”
Taltz获批主要基于一项3866名患者的3期临床试验，这是迄今为止针对中度至重度斑块状银屑病患者所开展的规模最大的3期临床试验。试验的三项关键研究结果显示ixekizumab达到所有主要终点及关键次要终点，且在所有活性对照研究中，各项皮损消退指标均优于Enbrel（通用名：Etanercept）。
目前，礼来正在推进ixekizumab治疗银屑病关节炎及其他炎症性疾病的相关临床研究。
参考资料
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1512711
http://pi.lilly.com/us/taltz-uspi.pdf
http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail
http://www.drugs.com
http://www.pmlive.com/pharma_news/novartis_secukinumab_tops_enbrel_in_psoriasis_study_487824
Novartis. Cosentyx (secukinumab) draft label. October 2014.
